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热文:英国药理学:科学家揭示了靶向SERCA可能是保护2型糖尿病发展的一种新的治疗策略

细胞内Ca~(2+)稳态由Ca~(2+)A TPase和钙通道决定。当Ca~(2+)A TP酶形成Ca~(2+)梯度时,Ca~(2+)通道为重要的生物学功能,如肌肉收缩和神经递质/激素释放,调节快速的Ca~(2+)信号。细胞内有两种主要的钙泵:质膜钙泵(PMCA)和肌浆/内质泵(SERCA)。

SERCA活性建立了较高的内质网钙离子浓度(100μM~1 mM),为钙敏感的伴侣蛋白进行蛋白质折叠提供了最佳的环境。内质网中高效的钙依赖蛋白折叠在分泌细胞类型中尤为关键,在这种类型的分泌细胞中,大量蛋白质进入内质网管腔,被折叠、加工,然后沿着分泌途径进行修饰,释放到细胞外空间。在这方面的一个很好的例子是胰腺β细胞,在那里总蛋白质生物合成的很大一部分旨在产生多肽激素胰岛素。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37277321/


(资料图片)

近日,来自延世大学元州医学院的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“CDN1163, an Activator of Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase, Upregulates Mitochondrial Functions and Protects Against β-cell Lipotoxicity”的文章,该研究揭示了SERCA的激活增强了线粒体的生物能量学和抗氧化能力,抑制了棕榈酸酯的细胞毒性损伤。靶向SERCA可能是保护β细胞免受脂毒性和2型糖尿病发展的一种新的治疗策略。

由肌浆/内质网钙离子A磷酸酶(SERCA)建立的高内质网钙离子水平是蛋白质折叠和细胞信号传递所必需的。过多的ERCa~(2+)释放或SERCA活性降低会导致胰腺β-细胞未折叠蛋白积聚和内质网应激,导致胰岛素分泌障碍和糖尿病。然而,增强内质网钙摄取对β-细胞存活和功能的影响尚未被研究。

小分子SERCA激活剂CDN1163可增加小鼠胰岛的胰岛素合成和胞吐。CDN1163处理使分散和分选的β-细胞的胞浆钙振荡反应对葡萄糖更加敏感,并使其增强。CDN1163使内质网和线粒体钙含量、线粒体膜电位、呼吸作用和A-TP合成增加。CDN1163上调1,4,5-三磷酸肌醇受体(IP3R)、抗氧化酶的表达和线粒体的生物发生,包括过氧化体增殖物激活受体γ辅活化子1α(Pgc1α)。

SERCA2a或2b的过表达概括了CDN1163的作用,而SERCA2的敲除则取消了CDN1163的刺激作用。重要的是,CDN1163孵育有效地防止了棕榈酸酯处理的β-细胞内ERCa~(2+)耗竭、线粒体功能障碍、胞浆和线粒体氧化应激、胰岛素分泌缺陷和细胞凋亡。

CDN1163保护棕榈酸酯诱导的分泌缺陷和脂毒性

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37277321/

综上所述,本研究表明,SERCA激活是一种通过调节细胞内钙动态来改善β细胞功能的新途径。在生理条件下,SERCA活性的增加通过有效地将钙离子从胞浆引导到内质网管腔,进而流向线粒体,从而增强胰岛素的分泌。在线粒体基质中,钙离子刺激氧化代谢和A-TP的产生,从而促进营养刺激的胰岛素分泌。

在病理性应激的背景下,如脂毒性,SERCA激活剂或过表达的SERCA泵挽救β细胞的功能,并通过恢复细胞内钙稳态来保护细胞免于死亡。在许多疾病模型中都观察到SERCA功能缺陷。本研究建议应进一步测试增强SERCA活性作为改善包括2型糖尿病在内的代谢紊乱的策略。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Ha Thu Nguyen et al. CDN1163, an Activator of Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase, Upregulates Mitochondrial Functions and Protects Against β-cell Lipotoxicity. Br J Pharmacol. 2023 Jun 5. doi: 10.1111/bph.16160.

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